مجله دیابت و متابولیسم ایران
سال هشتم شماره 3 (پیاپی 27، بهار 1388)

در دیابت نوع 1، لنفوسیت های T و سایر عوامل التهابی به داخل جزایر رسوخ کرده و سبب تخریب سلول های بتا می شوند. سلول های T رگولاتورCD4+/CD25+، برای کنترل اتوایمیونیتی در دیابت نوع یک مفید هستند. برای تولید و فعال سازی این سلول ها، وجود FOXP3+ لازم، اما ارتباط(Nrp1+) Notrophline1 با این سلول ها ناشناخته است. پرسش این مطالعه آنست که آیا تجویز گابا می تواند از القای دیابت به وسیله استرپتوزوتوسین Streptozotocin (STZ) جلوگیری نماید ودر صورت مثبت بودن پاسخ آیا سازوکار اثر آن از طریق سلول های CD4+CD25+ میانجی گری می شود و آیا واسطه عمل این سلول ها FOXP3+ است و یا NRP1+ در این رابطه دخیل می باشد؟
در این مطالعه از 20 عدد موش نر نژاد CD1 استفاده شدحیوانات به دو گروه تقسیم شدند. یک گروه روزانه 200 μmolگابا که در(PBS) Phosphate buffer solution حل شده بود به صورت تزریق داخل صفاقی دریافت نمودند و گروه دیگر از محلول PBSدریافت کردند پس از یک هفته تمامی حیوانات mg/kg40 STZ به صورت داخل صفاقی به مدت پنج روز متوالی دریافت نمودند و تا دو ماه حیوانات تحت کنترل قرار گرفتند.
میزان قند خون و نسبت گلوکاگن به انسولین در گروه دریافت کننده گابا نسبت به گروه کنترل کاهش معنی داری را نشان داد، در حالی که نسبت انسولین به گلوکاگن افزایش معنی داری داشت. همچنین مورفولوژی سلول های بتا در گروه دریافت کننده گابا بیشتر به وضعیت طبیعی نزدیک بود. بیان FOXP3+ در سلول های CD4+/CD25+ وهمچنین تعداد این سلول ها در دو گروه تفاوتی نشان نداد در حالی که بیان FOXP3+ و NRP1+ در سلول های CD4+/CD25+ و همچنین تعداد سلول های حاوی Nrp1+ در گروه دریافت کننده گابا افزایش معنی داری نشان داد.
گابا از القای دیابت به وسیله STZ جلوگیری کرده و سازوکار این اثر از طریق افزایش بیان FOXP3+ در سلول های CD4+/CD25+ میانجیگری نمی شود، بلکه این سازوکار از طریق افزایش بیان FOXP3+ و Nrp1+ درسلول های CD4+/CD25+ و همین طور افزایش این سلول ها صورت می گیرد.

ارتباط بین ابتلا به دیابت نوع 2 و بیماری استئوپروز مورد تردید است. به نظر می رسد علاوه بر نقش آدیپوکین ها در متابولیسم گلوکز، بر متابولیسم استخوان نیز موثر باشند و باعث ایجاد تغییر در تراکم استخوان شوند. هدف از این مطالعه ارزیابی ارتباط بین سطح سرمی ویسفاتین، آدیپونکتین و پلی مورفیسم (rs2110385) ژن ویسفاتین با تراکم معدنی استخوان است.
این مطالعه به صورت مقطعی بر روی 32 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 انجام شد. ارزیابی های آزمایشگاهی شامل FBS، HbA1C، پروفایل چربی، سطح سرمی ویسفاتین و آدیپونکتین بود.BMD لگن و ستون فقرات با DEXA اندازه گیری شد. از روش PCR-RFLP برای تعیین ژنوتیپ ژن ویسفاتین استفاده گردید.
تراکم معدنی استخوان لگن و Z-score آن در ژنوتیپ GG به طور معناداری پایین تر از سایر ژنوتیپ ها بود. نتایج حاصل از این مطالعه ارتباط معناداری بین سطح سرمی ویسفاتین با تراکم معدنی لگن (31/0- r =) نشان داد. سطح سرمی آدیپونکتین و ویسفاتین مستقل از سن و نمایه توده بدنی، ارتباط معنا داری با تراکم معدنی استخوان لگن داشتند.
نتایج این مطالعه نقش احتمالی آدیپوکین ها را در تغییرات تراکم استخوان بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 پیشنهاد می کند و ممکن است تغییرات ساختاری در ژن ویسفاتین در تعیین سطح سرمی آن و در نهایت تراکم معدنی استخوان تاثیرگذار باشد.

بیماری دیابت نوع 2 با افزایش ابتلا به سایر بیماری های مزمن و نیز افزایش میزان مرگ و میر مرتبط است. درمان این بیماری با داروهای خوراکی آنتی دیابتیک، تحت تاثیر تفاوت های فردی در پاسخ های فارماکوکینتیک و بالینی است. از جمله عوامل مهم مرتبط با تفاوت های فردی نقش عوامل ژنتیکی در زیست دسترسی، انتقال، متابولیسم و عملکرد داروست. هدف از این مطالعه بررسی نقش پلی مورفیسم تک نوکلئوتیدی (rs2110385) ژن ویسفاتین بر میزان نیاز به داروهای خوراکی کنترل کننده قند خون در حفظ هموستاز گلوکز در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 بود.
در یک مطالعه مقطعی، 94 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 مورد بررسی قرار گرفتند. تست های آزمایشگاهی شامل FBS، G2h، HbA1C، سطح سرمی ویسفاتین، انسولین و آدیپونکتین بود. شاخص های مقاومت به انسولین (HOMA) و حساسیت به انسولین (QUICKI) محاسبه شد. ژنوتیپ پلی مورفیسم مورد مطالعه با استفاده از روش PCR-RFLP انجام گردید.
بین سطوح FBS،G2h، HbA1C، غلظت انسولین ناشتا، شاخص های HOMA و QUICKI و نیز دوز مصرف متفورمین در میان انواع ژنوتیپ اختلاف معناداری یافت نشد. مقدار دوز مصرفی داروی گلیبن کلامید برای حفظ هموستاز گلوکز در سطوح یکسان، در ژنوتیپ GG نسب به سایر ژنوتیپ ها به طور معناداری کمتر بود. حال آنکه اختلاف معناداری در مورد دوز مصرفی متفورمین در میان ژنوتیپ ها مشاهده نشد.
از آنجایی که گلیبن کلامید در دسته داروهای ترشح کننده انسولین طبقه بندی می شود، به نظر می رسد واریانت های ژن ویسفاتین تنظیم کننده ترشح انسولین باشند. پیشنهاد می شود در مطالعات آینده تاثیر پلی مورفیسم واقع در پروموتر ژن ویسفاتین، روی بیان آن مورد ارزیابی قرار گیرد.

ژن CXCL5 که به بیان دیگر پپتید فعال کننده نوتروفیل ازمنشا سلول های اپیتلیال (Epithelial cell-derived neutrophil-activating peptide،ENA-78) نامیده می شود؛ کموکینی است که در بروز بیماری های قلبی-عروقی و برخی دیگر از بیماری ها نقش دارد. ما قبلا توالی کامل ژن CXCL5 را اسکن کرده و پلی مورفیسم -156G/C (rs352046) را در منطقه پروموتور این ژن گزارش کرده ایم. هدف از این مطالعه تعیین وجود و یا عدم وجود ارتباط بین این پلی مورفیسم و بیماری دیابت یا عوارض ماکرووسکولار آن در مقایسه با جمعیت کنترل سالم ایرانی می باشد.
در این مطالعه230 نفر از افراد دیابتی ساکن شهر رفسنجان وارد طرح شده و به عنوان گروه شاهد، 102 نفر از افراد سالم ساکن همان منطقه انتخاب شدند.
در این مطالعه افراد دیابتی در مقایسه با گروه شاهد فراوانی بیشتری از نظر ژنوتیپ CC یا GC نشان دادند (CG+CC vs. GG P=0.004، OR= 2.17، 95%CI; 1.27-3.80).همچنین فراوانی آلل C به طور قابل ملاحظه ای در بیماران دیابتی بیشتر از گروه شاهد به دست آمده است.(p=0.01 OR 1.72 95%CI; 1.07-2.86). در این مطالعه ارتباط خاصی بین این پلی مورفیسم و عوارض ماکروواسکولار دیابت یافت نشد.
یافته های این مطالعه، نشان دهنده نقش CXCL5 در پاتوژنز دیابت هستند. سازوکار این دخالت باید مورد بررسی بیشتر قرار گیرد. همچنین تکرار این مطالعه در جمعیت با حجم نمونه بالا جهت تایید این یافته ها پیشنهاد می گردد.

آدنوزین دآمیناز (ADA)، یک پلی مورفیسم آنزیمی است که نقش مهمی در تعدیل فعالیت بیولوژیک انسولین دارد. به نظر می رسد که فعالیت بیش از حد گیرنده A1 آدنوزین سبب بروز آدیپوزیتی در دیابت نوع 2 شده و آدنوزین در تسهیل عملکرد انسولین بر روی آدیپوسیت ها موثر باشد. احتمالا پلی مورفیسم ژن ADA، با شدت و میزان چاقی در دیابت نوع 2 مرتبط است.
دراین مطالعه سعی شده تا نقش پلی مورفیسم آدنوزین دآمیناز در افراد چاق ایرانی که به طور تصادفی انتخاب شده اند، بررسی شود.
افزایش معنی داری در فراوانی ژنوتیپ AA آدنوزین دآمیناز در افراد چاق در مقایسه با گروه کنترل مشاهده شد(AA در مقایسه با CA+CC، 01/0 = P، 4/3: OR و 8/12 - 08/1: 95 % CI). هم چنین افزایش قابل ملاحظه ای در آلل A و فراوانی ژنوتیپ AA ژن ADA در افراد با سطح بالای پلاسمایی کلسترول در مقایسه با گروه کنترل سالم] (0007/0 = P، 4/8: OR، 6/41 - 6/1: 95 % CI) و AA در مقایسه با CA+CC، 005/0 = P، 7/7-2/1: 95 % CI و 0/3: OR [وجود داشت. اختلاف آماری معنی داری در فراوانی آلل های پلی مورفیسم ژن ADA بیماران چاق با سطوح بالای پلاسمایی کلسترول در مقایسه با بیماران چاق و سطوح پایین تر پلاسمایی کلسترول مشاهده شد (8/6 - 08/1: 95 % CI، 6/2 OR: و 01/0 = P). در ضمن افزایش معنی داری در فراوانی ژنوتیپ AA ژن ADA در بیماران چاق با سطوح پلاسماییTG بیشتر یا مساوی mg/dl 150 در مقایسه با گروه سالم کنترل مشاهده شد (AA در مقایسه با CA+CC، 008/0 = P، 5/4: OR و 7/18 - 2/1: 95 % CI).
نتایج مطالعه ما به نقش ADA در بروز چاقی و همراهی آن با سطوح غیر طبیعی تری گلیسرید (TG) و کلسترول اذعان دارد. پیشنهاد می شود گیرنده های آدنوزین به عنوان نقاط هدف مهمی برای طراحی درمان های نوین چاقی و دیس لیپیدمی مد نظر باشند.

مونوسیت های موجود در گردش خون محیطی، نقش مهمی در ایجاد عروق کولترال دارند و ‍ژن های استئوپروتگرین و رنکل نیز در رگزایی موثر هستند. بنابراین این مطالعه به منظور ارزیابی بیان ژن های استئوپروتگرین و رنکل در مونوسیت های خون افراد مبتلا به درگیری عروق کرونری در مراحل مختلف تکامل عروق کولترال طراحی شده است.
مطالعه حاضر بر روی 60 فرد مبتلا به درگیری عروق کرونری انجام شد. شدت ابتلا به بیماری بر اساس تعداد عروق درگیر تعیین گردید. سیستم امتیازبندی TIMI برای تعیین میزان تشکیل عروق کولترال به کار گرفته شد. از مونوسیت های گردش خون محیطی برای استخراج RNA و سنتز cDNA استفاده گردید. برای ارزیابی بیان ژن های استئوپروتگرین و رنکل روش Real-time PCR به کار گرفته شد. همچنین بیان ژن β-اکتین به عنوان کنترل داخلی اندازه گیری شد.
بیان ژن استئوپروتگرین در افراد مبتلا به درگیری عروق کرونری با درجه خفیف تا شدید که عروق کولترال گسترده تر داشتند، به طور معناداری بالاتر بود(31/19±41/6 در مقابل 04/0±30/0، 04/0=. (P اما این اختلاف در مورد بیان رنکل در میان بیمارانی که میزان تکامل عروق کولترال شان متفاوت بود، معنادار نبود. در میان بیمارانی که عروق کولترال گسترده تر داشتند نسبت RANKL / OPG به طور معناداری پایین تر بود(32/19±40/7 در مقابل 13/151 ±66/109، 001/0= P).
نتایج مطالعه حاضر پیشنهاد کننده نقش تحریکی استئوپروتگرین در تکامل عروق کرونری است. هرچند در این پدیده بیان رنکل می تواند اثر استئوپروتگرین در رشد عروق کولترال را تحت تاثیر قرار دهد.

هدف از این مطالعه ارزیابی تاثیر واریانت های پروموتر ژن ویسفاتین (SNP rs2110385) بر عملکرد عصاره چای سبز در کنترل بیماری دیابت در میان بیماران بود.
در یک مطالعه بالینی دو سوکور کنترل شده با دارونما با استفاده از روش تصادفی Stratified، 105 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2، به 2 گروه مداخله با چای سبز و کنترل تقسیم شدند. به گروه مداخله به مدت 8 هفته روزانه 3 کپسول عصاره چای سبز500 میلی گرمی پس از هر وعده غذایی اصلی داده شد. گروه کنترل نیز به همین نحو در طول زمان مداخله کپسول دارونما دریافت می نمودند. ارزیابی های آزمایشگاهی و تن سنجی شامل FBG، 2hPP، HbA1C، پروفایل چربی، غلظت ویسفاتین، آدیپونکتین و انسولین در حالت ناشتا و نیز محاسبه BMI و WHR قبل و بعد از انجام مداخله بودند. ژنوتیپ پلی مورفیسم مورد مطالعه با استفاده از روش PCR- RFLP انجام گردید.
ارزیابی تاثیر عصاره چای سبز بر تغییرات پارامترهای بالینی اختلاف معناداری در کاهش سطوح تری گلیسرید، LDL و کلسترول تام بیماران با ژنوتیپ TT در مدت مداخله نشان داد. در ژنوتیپ GG فقط تغییرات کلسترول تام اختلاف معناداری پس از مداخله داشت. شواهد حاصل از مطالعه حاضر تغییرات معناداری در سطوح تری گلیسرید و آدیپونکتین با مداخله در میان دو گروه نشان داد که این تغییرات در میان ژنوتیپ ها معنادار نبود.
پلی مورفیسم ژن ویسفاتین در اثرات چای سبز بر تعدیل اختلالات چربی خون در بیماران دیابتی موثر است. برای فهم چگونگی این ارتباط، انجام مطالعات تجربی پیشنهاد می گردد.

پلی مورفیسم ژن MTHFR به واسطه اعمال اثر بر سطح هموسیستئین خون، نقش مهمی در پاتوفیزیولوژی چاقی و دیابت دارا می باشد. ارتباط معنادار و محکمی بین سطح هموسیستئین و بیماری های مختلفی چون بیماری های عروق کرونر و عروق مغزی وجود دارد.
به منظور بررسی ارتباط بین پلی مورفیسم C677T ژن MTHFR در افراد چاق و دیابتی با سطح هموسیستئین سرم، 314 نفر در 4 گروه (چاق، دیابتی، دیابتی چاق و نرمال) بررسی شدند. ژنوتیپ افراد برای پلی مورفیسم ژن MTHFR با روش PCR-RFLP تعیین شد. سطح هموسیستئین سرم با روش DHPLC اندازه گیری شد.
سطوح سرمی هموسیستئین در افرادی که دارای ژنوتیپ TT بودند (5/26 ± 6/34 mol/L) به طور معناداری بالاتر از افراد دارای ژنوتیپ CC (8 ± 1/15 μmol/L) و ژنوتیپ CT (8/7 ± 4/16 μmol/L) بود(0001/0P<). در گروه بیماران چاق، شیوع ژنوتیپ TT و CT در افرادی که سطح هموسیستئین خونشان بیشتر از 15 μmol/L بود در مقایسه با سایر افرادی که هموسیستئین پایین تر از 15 μmol/L داشتند، به طور معناداری بالاتر بود(TT + CT در مقابل CC، 5/1= ORفاصله اطمنیان 95% = 1/17-5/1؛ 001/0 = P). در گروه دیابتی و چاق نیز شیوع ژنوتیپ TT یا CT در افرادی که هموسیستئین خون آنها بالاتر از 15 μmol/L بود به طور معناداری از بیمارانی که هموسیستئین کمتر از 15 μmol/L داشتند، بالاتر بود(TT + CT در مقابل CC، 7/3= ORفاصله اطمنیان 95% = 5/17-8/0؛ 004/0 = P).
در سایر گروه ها ارتباط معناداری بین سطح هموسیستئین و ژنوتیپ MTHFR یافت نشد. همچنین تفاوت معناداری نیز بین آلل MTHFR و توالی ژنوتیپ بین گروه های مختلف یافت نشد.
نتایج مطالعه ما همانند آنچه که در سایر مطالعات در جوامع دیگر گزارش شده است، ارتباط بین هموسیستئین خون و ژنوتیپ MTHFR C667T را تایید کرد. همچنین ارتباط میان ژنوتیپ MTHFR و هموسیستئین سرم تنها در گروه بیماران چاق و گروه بیماران چاق دیابتی مشاهده شد و این ارتباط در سایر گروه ها دیده نشد. این یافته بر این نکته تاکید دارد که اثر این پلی مورفیسم بر روی فعالیت آنزیم MTHFR و متابولیسم هموسیستئین در شرایط مختلف، متفاوت می باشد.

در بررسی های انجام گرفته بر روی گروه هایی خاص از مبتلایان به اسکیزوفرنیا و دیابت، مشاهده شده است که بین MTHFR و سندرم متابولیک ارتباط وجود دارد. اما تاکنون این رابطه در مطالعات جمعیتی بررسی نشده است. هدف از این مطالعه بررسی رابطه پلی مورفیسم در ژن MTHFR با سندرم متابولیک (MS)، دیابت نوع 2 و پرفشاری خون در جمعیت ایرانی بود. این مطالعه به روش مقطعی و به منظور بررسی ارتباط سندرم متابولیک، پرفشاری خون و دیابت نوع 2 انجام گرفت. افراد شرکت کننده در "مطالعه هموسیستئین تهران" وارد این طرح شدند. مقادیر سرمی گلوکز، تری گلیسرید (TG)، کلسترول تام (TC)، HDL کلسترول (HDL-C) و LDL کلسترول (LDL-C)، هموسیستئین، فولیک اسید و B12 در حالت ناشتا اندازه گیری شد. تعیین پلی مورفیسم ژن MTHFR به روش PCR-RFLP صورت گرفت. در این طرح 150 فرد مبتلا به سندرم متابولیک، 160 فرد مبتلا به پرفشاری خون و 191 فرد دیابتی مورد بررسی قرار گرفتند. شیوع ژنوتیپ های CC، CT و TT در این سه گروه تفاوت قابل ملاحظه ای با گروه کنترل نداشت. در افراد گروه کنترل و مبتلایان به پرفشاری خون، سطح هموسیستئین در ژنوتیپ TT نسبت به دو ژنوتیپ CC و CT به طور معنی داری بالاتر بود (05/0 > p). سطح فولیک اسید سرم در مبتلایان به پرفشاری خون در ژنوتیپ TT نسبت به CC به طور معنی داری پایین تر بود (001/0 > P). در مبتلایان به دیابت، سطح هموسیستئین سرم در ژنوتیپ CC نسبت به TT پایین تر بود (01/0 > P)؛ در حالیکه بالعکس سطح فولیک اسید سرم در ژنوتیپ CC به طور معنی داری بالاتر از TT بود (05/0>P). در مبتلایان به دیابت و پرفشاری خون، سطح هموسیستئین و فولیک اسید سرم بین آلل های C و T تفاوت معنی داری با یکدیگر داشتند در حالی که در مبتلایان به MS فقط سطح هموسیستئین چنین تفاوتی را نشان داد (001/0 > P). در این مطالعه رابطه معنی داری بین پلی مورفیسم MTHFR و سندرم متابولیک، پرفشاری خون و دیابت در جمعیت مورد بررسی مشاهده نشد. انجام مطالعات بیشتر و بر روی تعداد افراد بیشتر برای تایید این رابطه ضروری به نظر می رسد.

پلی مورفیسم C677T ژن متیلن تتراهیدروفولات ردوکتاز (MTHFR)، به عنوان عامل خطری برای اختلالات روانپزشکی مطرح شده است اما ارتباط آن با اختلال دوقطبی هنوز مورد تردید است.
به منظور بررسی این ارتباط، تعداد 90 بیمار مبتلا به اختلال دوقطبی نوع 1 بر اساس معیارهای تشخیصی DSM-IV و 94 فرد سالم فاقد ارتباط خانوادگی با گروه بیمار و فاقد سابقه بیماری روانپزشکی وارد مطالعه شده، میزان شیوع ژنوتیپی و آللی پلی مورفیسم C677T ژن MTHFR مورد ارزیابی قرار گرفت.
در این مطالعه اختلاف معنی داری میان توزیع شیوع ژنوتیپ و آلل پلی مورفیسم C677T ژن MTHFR میان دو گروه بیمار و شاهد بدست نیامد اما آلل T در مقایسه با آلل C با نسبت شانس (OR)مساوی 058/1(72/1- 65/0 = فاصله اطمینان 95%) با اختلال دو قطبی نوع 1 مرتبط بود گرچه این ارتباط به حد معنی دار آماری نرسید(05/0P>) گرچه آنزیم MTHFR نقشی مهم در متابولیسم 1-Carbon و متیلاسیون DNA بازی می کند، به نظر نمی رسد عامل مستعد کننده ای برای اختلال دوقطبی نوع 1 باشد؛ گرچه گرایش مشاهده شده در ارتباط بین آلل T و اختلال دوقطبی نوع 1 نیازمند ارزیابی های بیشتر است.